世界上第一个拥有猪心的人死亡,科学家花了一年时间找原因

时间:2023-07-03 17:40:54     来源:瞻云

2022年3月10日,全球首位接受转基因猪心脏移植患者离世,距手术约2个月。然而这位世界上第一个拥有猪心的人,究竟是怎么死的,完全成谜。柳叶刀顶尖科学家花了整整一年时间,原因终于找到了!

真的很遗憾!

首先致敬这位病人,为人类医学事业做出了贡献。


【资料图】

这次患者存活了2个月,已经有了很大的进步。

1984年,一个濒临死亡的婴儿曾移植了一颗狒狒的心脏,活了21天。

后来几十年,研究者在狒狒身上进行了大量的猪心移植手术,存活时间最长的超过900天[1]。

不得不说,人与狒狒的差异还是十分巨大的。

人与人之间的心脏移植已经取得了不错的预期生存率:

中国一年的生存率在97%左右,三年生存率大于90%,五年生存率大于85%。不仅高于国际平均水平,也高于美国。当然,这不是技术差距,因为中国每年心脏移植手术大约500例左右,而美国每年是2000~3000例。中国拥有更多患者死于心脏衰竭,而没有器官移植的机会。

心脏移植存活率也存在两性差异(以下是10年前国际平均数据):

1年:88.0%(男性),86.2%(女性)

3岁:79.3%(男性),77.2%(女性)

5岁:73.2%(男性),69.0%(女性)

可以看出,人类异种移植还需要较长的路要走。

全球首例接受猪心脏的患者之所以选择猪心移植,是由于他心力衰竭和心律不齐,不符合人类心脏移植或心脏泵的条件,所以不得不选择猪心。

为什么要用猪的心脏,而不用其它灵长类的呢?

其实,医学研究者,最开始考虑的的确是黑猩猩,它们不仅和人类有着最近的亲缘关系,器官大小相近,而且血型也匹配。但由于黑猩猩是濒危动物,所以才选择其它物种替代。

后来研究者拿狒狒尝试过,但心脏过小,O型血罕见,生育期长,这些都不合适。

除此之外,其它灵长类也和人类有着很多共患疾病,会增加疾病传播风险。

而猪相对来说,和人类有着较近的系统发育,但又远到足够降低大多数共患基因疾病风险(大约8000万年的亲缘差距)。

除此之外,猪心脏大小适中,妊娠期相对较短,产仔数较大,易于繁殖,容易获得,价格低廉,适用基因编辑工具CRISPR……总的来说,二师兄几乎是完美的异种器官来源。

而在非人体试验中,科学家已经通过把猪移植在狒狒身上,进行了很多的尝试。例如本次给患者进行手术的医生,在此之前,已经给50只狒狒做过猪心移植手术[2],可达到两年的生存周期。

患者死亡的具体原因正在等待解剖结果,但它可能是极其复杂的综合原因,总体上来说,可能有以下几点:

1、异种感染:

“人畜共患病”病原体(包括内源性逆转录病毒)是异种感染的最大威胁,这些微生物和内源性病毒可能导致致命感染,同时异种感染也会导致器官排斥。

但作为如此重要的器官移植手术,异体病原体应该会得到最大程度的解决。例如,本次移植的猪心脏便淘汰了数十个内源性逆转录病毒。

2、器官排斥:

异种移植的排斥反应,往往比人与人之间严重很多,甚至可能导致立即死亡。

主要反映为:

超急性排斥反应、急性血管排斥反应、细胞排斥反应,以及慢性排斥反应。

快速、暴力的超急性排斥反应源于异种反应性天然抗体(XNAs)[3],以疫球蛋白M为主,反应过程会导致移植器官内皮损伤、炎症、血栓形成和坏死,其通过体液免疫迅速传遍全身。

所以,这又称为全身炎症反应综合征,,宿主可在术后几分钟到一个小时内死亡。

XNAs发生超急性排斥反应时,靶向的是一种半乳糖(galactose-alpha-1,3-galactose,缩写αGal)

这种半乳糖的酶在绝大多数非灵长类都存在,当然也在猪身体内存在。所以人体会把猪身上的αGal视为抗原。人失去了相关蛋白表达的GGTA1基因,所以会把猪身上的相关蛋白视为具有严重威胁的入侵抗原体。

本次异种移植,医生提前修饰了猪心脏细胞中表达半乳糖蛋白的GGTA1基因(同时修饰的还有CMAH和β4GalNT2基因)。患者术后三天反应良好,且存活了两个月,可见修饰相关基因后,取得不错的效果。

但也不能绝对保证没有发生超急性排斥反应,因为该反应也有很高比例在3个月内发生,甚至在几个月1年后发生。

急性血管排斥反应大致在术后2~3天发生,原因比超急性排斥反应复杂很多(有的也与XNAs有关)。该反应需要从头合成蛋白质,通过猪心脏内皮细胞和患者的抗体、巨噬细胞和血小板之间发生相互作用。

这种反应表现主要表现为炎症反应,如巨噬细胞浸润和自然杀伤细胞浸润,从而进一步导致血管内血栓形成,以及血管壁的纤维素性样坏死 。

细胞排斥反应同样是由XNAs引发的,基于细胞免疫,强度受限于不同种动物之间肽的差异。

慢性排斥反应原因更为复杂,机制也不是十分清楚,主要表现为低水平的特异性免疫持续破坏,引起血管炎症,导致硬化、变窄,最终导致供体器官的衰竭。

不过慢性排斥反应发生的时间,主要在几个月之后。

本次猪心脏移植所修饰和敲除的10多个基因,还包括参与逃避自然杀伤细胞和抗炎基因的,以及与补体、凝血级联相关的基因。

其实医学研究者已经尽量针对性解决人类已知可能器官排斥的原因。

但患者依旧死亡,的确令人遗憾。

这例手术其实颇为严谨,为了让猪心脏适应人类身体,除了修改包括GGTA1基因在内的10基因,敲除或灭活生长基因在内的4个基因。为了让人体免疫系统能耐受外来组织,还插入了6个人类的基因。

作为首例猪心脏移植患者,在移植后三天情况良好,当初医学界一度振奋。

这个手术的成功,被认为解决人类器官危机更近了一步。

时隔一年,柳叶刀的科学家,有了更加确定的结果[3] :

对于这些原因,科学家更加倾向认为最后一个原因为主,那就是所移植的猪心中存在病毒。

但个人认为,其它的原因也是不容忽视的。即便猪心没有存在病毒,要解决抗体介导的排斥反应、以及异体免疫反应,都还有很长的一段路需要走。

猪心首次移植在人类身上,的确是跨时代的意义,它打开了全新的格局。

希望研究者能尽可能解决死亡问题,这样异种移植有可能打开一个崭新的世界。

总的来说,找出死亡原因是无比重要的。

其实,作为猪器官移植的第一人,本身就带着“小白鼠”的性质,虽然很遗憾,但他也算是为了人类的医学事业做出贡献了。

致敬。

参考

^Gianello P . Xenotransplantation: past, present and future[M]. 2013.

^ "In 1st, US surgeons transplant pig heart into human patient". Associated Press. 2022-01-10. Retrieved 2022-01-10.

^MD Dooldeniya, Warrens A N . Xenotransplantation: where are we today?[J]. Journal of the Royal Society of Medicine, 2003, 96(3):111-7.

^Mohiuddin M M, Singh A K, Scobie L, et al. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report[J]. The Lancet, 2023.

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